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这期我们聊聊"阳光维生素"。
提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。
本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？
(02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系
(04:06) 维生素D的合成与人体健康
(06:24) 如何“正确”晒太阳？
(09:35) 过量维生素D摄入是否安全？
(16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系
(22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？
(28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力
(32:04) 维生素D在神经系统中的功能
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。
常驻嘉宾
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。
这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。
故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。
故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。
三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。
(00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事
(02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素
(02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信
(03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局
(04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起
(06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集
(09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性
(10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人
(12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau
(15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》
(17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing
(21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠
🎧 往期相关
第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期
第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期
第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》
第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期
📚 节目中提到的研究与作品
Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I）
Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗
Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性
Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险
纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中）
纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986）
纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005）
加西亚·马尔克斯《百年孤独》

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。
近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。
但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？
这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题：
为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？

"癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例，但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”？

mRNA疫苗这次成功，到底是自己真的厉害，还是搭上了PD-1/PD-L1的快车？

癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别？

有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效"，到底是疫苗里的抗原在起作用，还是mRNA这个载体本身在起作用？

(01:00) 最早做这件事的公司，如今已经消失
(03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗，根本是两码事
(05:10) 这次到底赢在哪？
(13:40) 一针塞进34个新抗原，是怎么挑出来的？
(18:10) 拿什么破防你，冷肿瘤！
(26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答，股价却跌了47%？
(29:10) Moderna的前半生：一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司，是怎么走到今天的？
(33:40) 前三十年全军覆没？也许PD-1才是隐形主角
(35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者，活得更久？
(44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的，会是什么病？
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。
⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。
GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。
这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？ 
(00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意
(01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人
(05:58) 挨冻能减肥吗
(11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压
(14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族
(18:29) 奥利司他与成人纸尿裤
(22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1
(30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针
(37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用
(42:00) 下一站 INHBE / ALK7
[1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15.
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？
近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？"
围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？
在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？
(00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？
(02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」
(03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单
(04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预
(08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微
(10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起
(11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank
(16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应
(22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题
(24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。
(28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。