Revolution Medicines (RevMed) 利用“分子胶”技术，成功靶向被称为“不可成药”的KRAS突变蛋白，在肺癌治疗中取得突破性临床进展，目前进入了三期临床。这些微小分子如同蛋白质世界的"红娘"，巧妙地撮合两个原本互不相识的蛋白质，开启了药物设计的全新思路。分子胶（Molecular Glue）是一种小分子化合物，通过诱导或增强两个蛋白质之间的相互作用来发挥作用，从而实现对靶蛋白的调控或降解。传统的小分子抑制剂通常是通过类似凹凸卡榫的结构与靶点结合，但很多致癌蛋白，比如KRAS突变，表面光滑，缺乏可以结合的位点，所以一直以来都难以成药。RevMed公司开发的分子胶药物，可通过“诱导临近”（induced proximity）的机制，像胶水一样把环孢素蛋白粘在RAS蛋白表面，从而有效阻断RAS与下游效应蛋白的结合。分子胶的发展起源于偶然发现。1983年环孢菌素A获批用于防止器官移植排斥反应，1991年"分子胶"概念首次由Stuart Schreiber教授提出。随后，雷帕霉素等相继获批上市。2010年，沙利度胺结合E3泛素连接酶cereblon的机制被发现，推动了分子胶的深入研究。而现在，AI和高通量蛋白组学的发展，也让我们能够更理性去设计分子胶，加速分子胶的设计与优化。这场分子尺度的精准干预，正在重塑我们对抗癌症的方式。(02:20) 解析分子胶：分子胶如何通过诱导蛋白质相互作用打开新型靶点空间(03:50) 靶向蛋白降解 vs. 小分子抑制剂：为什么蛋白降解技术有望成为癌症治疗的更优选择(09:54) 分子胶水与PROTAC的差异与相似之处(11:27)分子胶发展史：开创性的FK506研究，揭示免疫抑制剂的全新作用机制(16:46) 蛋白降解技术的现状与挑战：从抑制到设计的跨越(21:17) 臭名昭著的分子胶先驱 - 致畸药物反应停“沙利杜安”(25:09) 激活蛋白？调节基因表达？分子胶的仍待发掘的多功能潜力(27:54) 突破不可成药的KRAS突变，靶向治疗肺癌取得突破性进展(31:01) RevMed突破性的临床进展: pan-RAS抑制剂 RMC-6236(36:07) RevMed突破性的临床进展: KRAS G12D抑制剂 RMC-9805(38:43) AI如何助力分子胶设计: Monte Rosa和YDS Pharmatech的实践案例(44:23) 高通量蛋白质组学在分子胶水研发中的赋能作用(46:50) 我们是否已经有了足够的小分子库？新药研发最重要的问题是什么？[参考文献]Molecular glue (MG) history: Schreiber, Stuart L. "The rise of molecular glues." Cell (2021)RMC-6236 from RevMed: Schulze, Christopher J., et al. "Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS." Science (2023)RMC-9805 from RevMed: Weller, Caroline, et al. "A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors." Science (2025).MG from Monte Rosa: Petzold, Georg, et al. "Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition." Science (2025).MG from Wang Lab and YDS Pharma: Lin, Hanfeng, et al. "Beyond the G-Loop: CRBN Molecular Glues Potently Target VAV1 via a Novel SH3 RT-Loop Degron." bioRxiv (2025).👥 本期嘉宾介绍🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。
从酒精下肚的那一刻起，你的身体经历了什么？从肝脏代谢到基因差异，为什么有人一杯即脸红，有人却千杯不醉，有人喝完却会皮肤变黑？为什么顶着引发DNA损伤和增加癌症的风险，我们也要让酒精控制我们的情绪调节。酒精穿越血脑屏障后是如何扰乱我们的神经递质，让你“上头”又失控，又轻松又焦虑？用科学数据告诉你，“酒量好”真的是福气吗？酒不能当饭喝背后的代谢逻辑又是什么？在本期播客中，我们想邀请你走进一场科学“酒局”。这不是一次关于“喝酒伤身”的老生常谈，而是一场基于分子机制和人群遗传学的深度讨论。不是要劝你戒酒，而是带你了解酒精在人体里的真相，让你喝个明白！科学喝酒，懂才自在。下次举杯前，不妨先听完这一期。干杯🍻！(02:04) 为什么亚洲人喝酒会脸红？(04:53) 解酒药有科学依据吗(08:10) NIH推荐：如何降低酒瘾？(09:20) 乙醛如何损伤DNA？(14:40) 酒精与癌症：从造血干细胞损伤到基因突变(15:41) 喝酒会变黑？揭开酒精对皮肤与黑色素的影响(18:35) 酒精如何影响情绪(22:18) 酒量≠健康：饮酒是否真的有助于睡眠？成瘾机制解析(25:36) 宿醉与头疼：酒精代谢副产物带来的连锁反应(29:15) 酒精会让大脑萎缩吗？(32:58) 酒精、维生素B1与神经损伤(34:48) 生酮饮食与GLP-1类药物：它们能帮你戒酒吗？？[参考文献]Garaycoechea et al. "Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells." Nature (2018)Daviet et al. "Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank." Nature Communications (2022)Wiers et al. "Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents." Science Advances (2021)👥 本期嘉宾介绍🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。
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E6 CAR-T疗法：癌症治疗的突破，也是一场未完的挑战
如果免疫细胞可以被“编程”成精准杀手，癌症是否终将被彻底攻克？本期节目，我们聚焦近年来炙手可热的CAR-T细胞疗法：这究竟是一种怎样的治疗方式？在众多免疫细胞中，为何选中了T细胞？“CAR”又是什么，它如何帮助T细胞精准识别并杀伤肿瘤细胞？更令人好奇的是，为什么CAR-T疗法在血液肿瘤中疗效显著，却在实体瘤治疗中屡屡受挫2012年，一位年仅6岁的白血病患儿艾米丽，在传统疗法全部失效的情况下，接受了一种尚处于实验阶段的CAR-T细胞治疗。她的病情由此发生奇迹般的逆转，也由此拉开了细胞治疗新纪元的大幕。本期，我们特别邀请细胞疗法研发科学家小柠与神经免疫学博士小Y，从CAR-T的科学原理讲起，深入剖析其在临床上的突破与挑战，一起揭开这种前沿疗法的神秘面纱。(03:16) CAR-T的首次临床奇迹：孤注一掷的实验性疗法，如何成为FDA批准的首个细胞治疗方案(07:40) 免疫系统与癌症的关系：为何说癌症本质上是一种“免疫病”？(10:23) 免疫系统的两道“安保系统”：天然免疫 vs 特异性免疫(14:46) T细胞如何识别并清除异常细胞？抗原识别机制详解(18:04) CAR-T vs TCR疗法：它们的优势、局限与适用场景(25:49) 实体瘤的“铜墙铁壁”：CAR-T在实体瘤中的探索与挑战(31:00) 实体瘤新靶点GD2：斯坦福Monje团队和Mackall团队在神经母细胞瘤中的突破性案例(33:53) T细胞衰竭为何成为CAR-T疗效的重大障碍？(35:55) 筛选“完美的CAR”：如何避免非特异性激活与早期功能耗竭？(37:34) 艾米丽基金会：从科研的亲历者与见证者，成长为科学的回馈者与推动者。👥 本期嘉宾介绍特邀嘉宾🍋 小柠：细胞疗法研发科学家，正在开发高通量CAR-T筛选平台，专注于利用CAR-T技术靶向KRAS突变实体瘤。⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。曾在顶级学术期刊Nature等发表文章。常驻嘉宾🧠 小水博士: 博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物研究中的应用🧪 小橙: 生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。后勤/后期/加油团：🧫 可思叮 & 🧬 JK
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